王宏斌

（单位：河北省邢台市第三医院心内科  邮编：054000）

 

摘要：目的：探讨替罗非班联合硝苯地平控释片、曲美他嗪治疗顽固性心绞痛疗效。方法：选取2012年3月-2014年4月收治的顽固性心绞痛患者52例为观察对象，在常规治疗基础上加用替罗非班、硝苯地平控释片、曲美他嗪治疗，观察临床治疗效果。结果：52例顽固性心绞痛患者经常规治疗基础上联合使用替罗非班、硝苯地平控释片、曲美他嗪，结果24例显效，22例有效，总有效率（显效率+有效率）为88.5%，无严重不良反应发生。结论：替罗非班联合硝苯地平控释片、曲美他嗪治疗顽固性心绞痛疗效显著，未见严重出血及心血管等不良反应的发生。

关键词：顽固性心绞痛 替罗非班 硝苯地平控释片 曲美他嗪

 

由于生活水平提高以及高脂类食物过多摄入，心血管疾病发病率逐年上升，而心绞痛是常见的一类心血管疾病，主要与冠状动脉粥样硬化狭窄致冠状动脉供血不足有关，它导致心肌暂时性缺血、缺氧引起心前区疼痛。其中有一类心绞痛发作频繁、疼痛持续时间延长或进行性加重而经一般内科积极治疗效果不佳，且又不适合行冠状动脉内介入治疗和冠脉搭桥术称之为顽固性心绞痛[1]。这类患者病情较重、住院时间较长、生活质量较低，易导致心肌梗死、猝死等不良的后果，对患者及社会造成极大的负担。2012年3月至2014年4月我们采用在常规治疗基础上联合使用替罗非班、硝苯地平控释片、曲美他嗪治疗顽固性心绞痛52例，疗效较好，现报告如下：

1  资料和方法

1.1 一般资料

2012年3月至2014年4月在我院治疗52例顽固性心绞痛患者，除外（1）明显药物过敏史者；（2）急性心肌梗死；（3）有症状的体位性低血压或卧位收缩压≤90mmHg；（4）严重肝、肾功能衰竭者；（5）活动性内出血者；（6）颅内出血史、颅内肿瘤、动静脉畸形及动脉瘤患者；（7）血液系统疾病。其中男性37例，女性15例，平均年龄64.7±8.2岁，43例患者因经济原因无法行冠状动脉介入和冠脉搭桥手术治疗，9例患者行冠脉造影检查证实为冠脉多支病变，且因血管病变弥漫，血管纤细不适合行冠状动脉介入和冠脉搭桥手术治疗。

1.2 方法

所有患者均经卧床，常规使用硝酸酯类、阿司匹林、氯吡格雷、肝素、β受体阻滞剂、ACEI类及他汀类药物治疗7天，在常规治疗7天后，给予替罗非班（远大医药有限公司）静脉泵入，开始30分钟以0.4ug/kg/min，后以0.1ug/kg/min维持，共持续72小时；硝苯地平控释片（拜尔医药）30mg 日一次口服7天；曲美他嗪片（施维雅制药有限公司）20mg 日三次口服7天。

1.3 观察指标

常规治疗7天，然后再联合治疗7天，观察常规治疗和联合治疗期间患者心绞痛发作次数、发作持续时间、发作时硝酸甘油用量，每日常规描记心电图，心绞痛发作时随时心电图检查，观察ST段变化情况，监测血小板计数、血红蛋白、出凝血时间，及出血和严重心血管事件等不良反应。

1.4 疗效评定标准

1.4.1症状疗效

显效：7天内心绞痛症状消失或减少80%以上。

有效：7天内心绞痛症状发生次数减少50%～80%。

无效：7天内心绞痛发作次数减少未达50%。

1.4.2心电图疗效

显效：心电图缺血性改变恢复正常。

有效：心电图缺血性ST段下降，治疗后回升1.5mm以上，但未正常或主要导联倒置T波变浅达50%以上，或T波由平坦转为直立。

无效：未达上述标准。

1.5统计学方法　

应用SPSS13.0 统计软件对数据进行统计分析，计量资料采用t检验，计数资料用χ²检验，以P＜0.05为差别有统计学意义。

2 结果

常规治疗7天中患者心绞痛发作平均13.56±2.16次/周，发作持续时间11.72±3.25分钟/次，发作时硝酸甘油用量14.01±3.39片/周，发作时心电图检查有明确心肌缺血表现，联合治疗7天，患者心绞痛发作次数平均7.34±2.27次/周，发作时间平均6.81±3.42分钟/次，硝酸甘油用量平均5.43±1.89片/周，较联合治疗前比较差别具有统计学意义（具体见表），52例患者中24例显效，其中6例未再发心绞痛，18例心绞痛发作减少80%以上，心电图原有缺血性ST段压低或T波倒置恢复正常或基本正常；22例有效，症状明显减轻，心绞痛发作时心电图缺血性ST段压低较治疗前比较回升1.5mm以上；6例无效，其中2例发展为心肌梗死。总有效率（显效率+有效率）为88.5%。血红蛋白、出凝血时间在治疗前后无明显变化，血小板计数未见明显波动。治疗中牙龈出血3例，皮下出血2例，经停药后症状均消失。

 

表1两种疗法的每周心绞痛发作次数、发作时间、硝酸甘油用量比较（x±s）

两种疗法比较各观察指标均P＜0．05

 

3 讨论　

不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）是冠心病一种重要类型，由于我国生活水平提高和各方面压力加大，冠心病（不稳定型心绞痛）发病率明显增加，是心血管急症之一，其致死率和致残率呈显著上升趋势，严重威胁到人民的生命和健康[2]。顽固性心绞痛往往是冠脉病变加重和急剧恶化的一种表现，该类病人往往病情严重、住院频率高且住院时间较长、生活质量差，大多预后不好，对患者本人及社会医疗的负担极大。有研究估计在美国每年有大约25000－75000新发病例出现[3]。

近年临床研究和观察表明，冠状动脉粥样硬化斑块破裂、出血诱发的冠脉不全堵塞性血栓形成；内膜损伤或斑块破裂，使内皮依赖性血管扩张保护作用丧失，从而诱发冠脉痉挛；以及因为脂质浸润使斑块增大或内皮下血肿导致冠脉管腔狭窄，是不稳定型心绞痛的重要发病机制[4]。替罗非班是高效可逆性非肽类血小板表面糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，对血小板GPⅡb/Ⅲa受体具有高度选择性和特异性，而血小板活化、黏附和聚集是动脉血栓形成过程中的关键步骤，其中GPⅡb/Ⅲa受体在血小板聚集和血栓形成过程中起重要作用。替罗非班对各种刺激因素诱发的血小板聚集有效，对急性冠状动脉综合征（不稳定性心绞痛、心肌梗死）和行冠状动脉内介入治疗的患者均有抑制血小板聚集作用。其抑制作用与剂量成正比，给药后5 min对血小板抑制的作用能达到96％[5]。有研究提示在常规的用药基础上加用替罗非班对血小板早期和晚期的活化均有不同程度的抑制[6]，可显著降低血小板活化率，明显减少MACE事件[7]。双氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平选择性阻滞慢钙通道，使其开放的数目减少，抑制Ca2+内流，从而致血管平滑肌松驰，血管阻力降低，冠脉血流量增加。另外其还有降低新生动脉粥样硬化的作用。INSIGHT的研究提示，硝苯地平控释片可以逆转颈动脉内膜的中层厚度，并延缓冠状动脉钙化。INTACT的研究通过冠脉造影证实，硝苯地平控释片可以明显降低新生动脉粥样硬化病灶[8]。由此可见，该药可抑制或阻断不稳定型心绞痛多个病理环节。Parmley等[9]采用48小时动态心电图监测研究表明，每日一次口服硝苯地平控释片可以降低心肌缺血发作的次数，缩短心肌缺血发作持续时间，药效可以持续24小时以上，且无论早晨或傍晚服药均有相同抗心肌缺血的作用。硝苯地平控释片治疗冠心病的国际临床研究(ACTION)分析显示，硝苯地平组顽固性心绞痛发生率有下降趋势，降幅为14%，其研究表明，长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂长期用于冠心病患者是安全和有效的，它们不增加心肌梗死、脑卒中及死亡的危险，还能显著的减少多种心血管病事件。此外，冠心病患者对于长期服用钙通道阻滞剂依从性良好。ACTION研究结果为长效CCB在抗心绞痛治疗中的应用提供了可靠的证据，特别对微血管性痉挛和冠状动脉供血不足而引起侧支循环血流减少的心肌缺血非常有利[10]。

此外研究还证实冠心病心肌缺血时，心肌代谢会发生障碍，血中的脂肪酸水平增高，从而降低了葡萄糖的氧化代谢，导致乳酸堆积、心肌细胞内钙超负荷和细胞酸中毒，加重心肌缺血的损伤。越来越多的临床和实验室研究表明：心肌最优化的能量代谢是降低心肌缺血所致症状的有效途径[11]，曲美他嗪通过抑制脂肪酸氧化、增加丙酮酸氧化、使乳酸产生减少及细胞内的pH下降减少对缺血的心肌发挥作用。其可以直接抑制线粒体长链3-酮酰基辅酶A硫解酶(3-KAT)，抑制游离脂肪酸(FFA)氧化及葡萄糖利用，恢复糖酵解和碳水化合物之间的偶联，在耗氧较少的情况下产生ATP。故其抗心绞痛的作用是通过降低β氧化而间接刺激葡萄糖氧化，恢复葡萄糖酵解和碳水化合物间偶联，从而减轻细胞内酸中毒，维持细胞内环境和心肌的收缩特性而实现的[12，13]。Ciapponi等[14]对2003~2005年使用曲美他嗪治疗稳定性心绞痛的23项随机对照试验进行汇总分析，证实曲美他嗪能减少稳定性心绞痛发作频率、硝酸甘油用量，并增加运动时ST段压低1 mm所用时间。近来针对顽固性心绞痛患者的研究[15]发现，20 天后40%的患者运动参数与主观感觉好转；在主观感觉好转的患者中，运动参数的改善有统计学意义。目前研究支持在抗心绞痛药物基础上联合使用曲美他嗪，无论对于稳定性还是顽固性心绞痛均能显著减少心绞痛发作次数、持续时间，并且减少硝酸酯类药物用量，可作为顽固性心绞痛的辅助用药。

我们在常规治疗基础上加用替罗非班联合硝苯地平控释片、曲美他嗪治疗治疗顽固性心绞痛疗效显著，心绞痛每周发作次数，发作平均时间及硝酸甘油每周用量较联合治疗前比较差别具有统计学意义，未见严重出血及心血管等不良反应的发生。可以推广。

 

[1]王旭,杨树森,李为民.顽固性心绞痛的现代治疗对策[J].心血管病学进展,2004,25（4）:264-267.

[2]颜红兵,马长生.美国冠心病诊断与治疗指南[M].北京:中国环境科学出版社,2006:177.

[3]Yang EH,Barsness GW,Gersh BJ,et al.Current and future treatment strategies for refractory angina［J］.Mayo ClinProc,2004,79(10):1284－1292.

[4]Wallace Wa,Wellington KL,ChessMA,et al.Comparison of nifedipi-ne gastrointestinal therapeutic system and atenolol on antianginol effi-cacies and exercise hemodynamic responses in stable angina pectoris[J].AmJ Cardiol,1994,73:23.

[5]Arbustini E,De Servi S,Bramucci E,et al.Comparison of coronary lesions obtained by directional coronary atherectomy in unstable angina,stable angina,and restenosis after either atherectomy or angioplasty[J].Am J Cardiol,1995,75（10）:675-682.

[6]袁良俊,徐萍,赵继先.国产盐酸替罗非班对不稳定型心绞痛患者血小板活化功能的影响[J].中国老年保健医学,2008,6（3）:36-37.

[7]雷文,陈君.替罗非班治疗不稳定性心绞痛51例[J].南华大学学报,2010,38（5）:659-660.

[8]Iost S,Nikutts P,Deckers JW,et al.Association between coronary angiograms and cardiac events—a prospective 3-year follow up.INTACT-Inverstigators.International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy［J］.Int J Cardiol,1998,65（3）:271-279.

[9]Parmley WW, Nesto R, Singh B, et al·N-CAP study group Attenuation of the circadian patterns of myocardial ischemia with nifedipine GITS in patients with chronic stable angina·J Am Coll Cardiol, 1992, 19:1380-1389.

[10]张曹进,陈富荣,林秋伟. 硝苯地平控释片治疗冠心病的国际临床研究(ACTION) [J].循证医学,2005,5（5）:280-281.

[11]彭洪炉,马 丹,程文华. 前列地尔联合曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛的疗效观察. 现代中西医结合杂志.2011 ,20(20):2483-2484.

[12]Lopaschuk GD, Kozak R. Trimetazidine inhibits fatty acid oxi-dation in the heart[J]. J Mol Cell Cardiol, 1998,30:A112.

[13]Kay L, Finelli C, Aussedat J, et al. Improvement of long-term preservationof the isolated rat heart by trimetazidine: Effects on the energy state and mi~tochondrial function[J]. AmJ Cardiol,1995,76:45B-49B.

[14]CiapponiA, PizarroR, Harrison J. Trimetazidine for stable angina [DB/OL ]. Cochrane Database Syst Rev, 2005, 19 ( 4 ):CD003614.

[15]Grabczewska Z, BiaΙoszyńskiT, SzymańskiP, et a.l The effectof trimetazidine added to maximal anti-ischemic therapy in patients with advanced coronary artery disease[ J]. Cardiol J, 2008, 15(4): 344-350.